Contribución del proceso de senescencia celular en el control del crecimiento tumoral hipofisario

La hipófisis manifiesta una gran plasticidad morfológica y funcional en respuesta a múltiples señales a fin de mantener la homeostasis glandular. No obstante, es muy frecuente la aparición de tumores hipofisarios los cuales representan el 15% de los tumores intracraneales. La mayor parte de estos tumores permanecen con un tamaño estable y clínicamente ocultos y recientes avances han asociado los mecanismos de senescencia celular prematura con las características benignas de estos adenomas. La senescencia celular, interpretada como una alternativa en la respuesta al estrés celular, está caracterizada por un arresto del ciclo que puede ser desencadenado por factores intrínsecos y extrínsecos de estrés. Recientemente, hemos demostrado claras evidencias del surgimiento de la senescencia hipofisaria durante el desarrollo de tumores hipofisarios experimentales murinos inducidos por estrógenos in vivo. La presente línea de investigación está focalizada en el estudio de mecanismos fisiológicos genuinos que se desencadenan con la finalidad de proteger la transformación tumoral hipofisaria humana: senescencia celular, propuesta como barrera de vigilancia tumoral. Dado que este mecanismo constituye una importante barrera de protección tumoral, analizar los mecanismos moleculares que subyacen a la capacidad de las células hipofisarias para escapar del crecimiento invasivo y transformación maligna proporcionaría importantes conocimientos sobre nuevas vías de evasión tumoral.

-Integrantes del Grupo de Trabajo:

Director: 

Ana Lucía DE PAUL. Investigadora Independiente. Profesora Adjunta 

Becarios:

Ezequiel GRONDONA, Becario Doctoral CONICET

Ana Clara Venier, Becaria FONCYT, ANPCyT

Publicaciones 2012-2019:

– 17β-estradiol stimulates the translocation of endogenous estrogen receptor α at the plasma membrane of normal anterior pituitary cells. Gutiérrez S, Sosa L, Petiti JP, Mukdsi JH, Mascanfroni I, Pellizas C, De Paul AL, Cambiasso MJ, AI Torres. Mol Cell Endocrinol. 355: 169-179, 2012.

– Cooperative effect of E2 and FGF2 on lactotroph proliferation triggered by signalling initiated at the plasma membrane. Ldel V. Sosa, S Gutiérrez, JP. Petiti, Vaca, AM, AL. De Paul, AI Torres. Am J Physiol Endocrinol Metab. 305: E41-9. 2013

– Functional Toll-like receptor 4 expressed in lactotrophs mediates LPS-induced proliferation in experimental pituitary hyperplasia. ME Sabatino, LSosa, J Petiti, J Mukdsi, I Mascanfroni, C G Pellizas, S Gutiérrez, AI Torres and Ana L De Paul. Exp Cell Res. 319:3020-34. 2013.

– Testosterone abrogates TLR4 activation in prostate smooth muscle cells contributing to the preservation of a differentiated phenotype. Leimgruber C, Quintar AA, García LN, Petiti JP, De Paul AL, Maldonado CA. J Cell Physiol 228(7):1551-60. 2013.

– Diphenyl diselenide administration enhances cortical mitochondrial number and activity by increasing hemeoxygenase type 1content in a methylmercury-induced neurotoxicity mouse model. V Glaser, RDP Martins, AJ Hoffmann Vieira, EDM Oliveira, MR Straliotto, J Mukdsi, AI Torres, A Fabro de Bem, M Farina, JB Teixeira da Rocha, A De Paul, A Latini. Mol Cell Biochem, 390:1-8. 2014. 

– Glutamate Release Machinery is Altered in the Frontal Cortex of Rats with Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. N. Chanaday, A. Vilcaes, A. De Paul, AI. Torres, A. Degano and G. Roth. Mol. Neurobiol. 51:1353-67; 2015.

– Involvement of MEK/ERK1/2 and PI3K/Akt pathways in the refractory behavior of GH3B6 pituitary tumor cells to the inhibitory effect of TGFβ1. Petiti, JP, Sosa, LdV, Sabatino, ME, Vaca, AM, Gutiérrez, S, De Paul, AL, and Torres, AI. Endocrinology. 156: 534-47, 2015.

– Evidence of cellular senescence during the development of estrogen-induced pituitary tumors. Sabatino ME, Petiti JP, Sosa LD, Pérez PA, Gutiérrez S, Leimgruber C, Latini A, Torres AI, De Paul AL. Endocr Relat Cancer. 22:299-317. 2015.

– Inhibitory role of ERβ on anterior pituitary cell proliferation by controlling the expression of proteins related to cell cycle progression. Pérez PA, Petiti JP, Wagner IA, Sabatino ME, Sasso CV, De Paul AL, Torres AI, Gutiérrez S. Mol Cell Endocrinol.; 415:100-13. 2015.

– Riboflavin acetate induces apoptosis in squamous carcinoma cells after photodynamic therapy. Juarez AV, Sosa LdV, De Paul AL, Costa AP, Farina M, Leal RB, Torres AI, Pons P. J. Photochem Photobiol B. 153:445-454. 2015.

– Uric acid activates NRLP3 inflammasome in an in-vivo model of epithelial to mesenchymal transition in the kidney. Romero C, Remor A, Latini A, Paul AL, Torres AI, Mukdsi J. J Mol Histol. 48 :209-218. 2017.

– Estrogen receptor β regulates the tumoral suppressor PTEN to modulate pituitary cell growth. Perez PA, Petiti JP, Picech F, Guido CB, dV Sosa L, Grondona E, Mukdsi JH, De Paul AL, Torres AI, Gutierrez S. J Cell Physiol. 233:1402-1413. 2018. 

– Trastuzumab inhibits pituitary tumor cell growth modulating the TGFB/SMAD2/3 pathway. Petiti JP, Sosa LDV, Picech F, Moyano Crespo GD, Arevalo Rojas JZ, Pérez PA, Guido CB, Leimgruber C, Sabatino ME, García P, Bengio V, Papalini FR, Estario P, Berhard C, Villarreal M, Gutiérrez S, De Paul AL, Mukdsi JH, Torres AI. Endocr Relat Cancer. 25(10):837-852. 2018.

– Oxidative stress and mitochondrial adaptive shift during pituitary tumoral growth. Sabatino ME, Grondona E, Sosa LDV, Mongi Bragato B, Carreño L, Juarez V, da Silva RA, Remor A, de Bortoli L, de Paula Martins R, Pérez PA, Petiti JP, Gutiérrez S, Torres AI, Latini A, De Paul AL. Free Radic Biol Med 20;120:41-55. 2018.

– Anti-glioma properties of DVL, a lectin purified from Dioclea violacea. Nascimento APM, Knaut JL, Rieger DK, Wolin IAV, Heinrich IA, Mann J, Juarez AV, Sosa LDV, De Paul AL, Moreira CG, Silva IB, Nobre CS, Osterne VJS, Nascimento KS, Cavada BS, Leal RB. Int J Biol Macromol 120(Pt A):566-577. 2018. 

– The ERα membrane pool modulates the proliferation of pituitary tumours. Sosa LDV, Petiti JP, Picech F, Chumpen S, Nicola JP, Perez P, De Paul A, Valdez-Taubas J, Gutierrez S, Torres AI. J Endocrinol.  240(2):229-241. 2019.

– Chronic Metabolic Derangement-Induced Cognitive Deficits and Neurotoxicity Are Associated with REST Inactivation. Remor AP, da Silva RA, de Matos FJ, Glaser V, de Paula Martins R, Ghisoni K, da Luz Scheffer D, Andia DC, Portinho D, de Souza AP, de Oliveira PA, Prediger RD, Torres AI, Linhares RMM, Walz R, Ronsoni MF, Hohl A, Rafacho A, Aguiar AS Jr, De Paul AL, Latini A. Mol Neurobiol 56(3):1539-1557. 2019.

-De novo tetrahydrobiopterin biosynthesis is impaired in the inflammed striatum of parkin(-/-) mice. de Paula Martins R, Glaser V, Aguiar AS Jr, de Paula Ferreira PM, Ghisoni K, da Luz Scheffer D, Lanfumey L, Raisman-Vozari R, Corti O, De Paul AL, da Silva RA, Latini A. Cell Biol Int 42(6):725-733. 2018.