Mecanismo de acción del estradiol y sus receptores específicos α y β en la patología proliferativa hipofisaria

Nuestro grupo de trabajo se aboca desde hace varios años a dilucidar mecanismos de acción del estradiol a través de los receptores estrogénicos α y β en adenohipófisis. Estas investigaciones estudian las acciones de ambos subtipos de RE, de localización clásica intracelular como asociados a la membrana plasmática así como los mediadores intracelulares involucrados en la modulación del crecimiento celular, con especial énfasis en proteínas de señalización activadas o inhibidas por los RE y su interacción y/o regulación con supresores o promotores tumorales.

Específicamente buscamos contribuir, a través de la caracterización molecular básica, a la comprensión tanto de mecanismos fisiológicos que participan en la regulación de la proliferación celular adenohipofisaria, como de la patogénesis de tumores neuroendocrinos hipofisarios, principalmente del prolactinoma. Para ello se realizan estudios in vivo e in vitro, utilizando modelos en animales de experimentación, cultivos celulares, tanto primarios como de diferentes líneas celulares y tejidos humanos. Esto es abordado mediante técnicas morfológicas y bioquímicas como microscopía óptica, confocal y electrónica, inmunocitoquímica, citometría de flujo, western blot, PCR.

El hallazgo de biomarcadores tumorales y de mediadores intracelulares cuya desregulación esté implicada en la promoción o progresión tumoral, podría contribuir a la caracterización pronóstica de estas patologías, diagnóstica o incluso a futuro revelar nuevos blancos moleculares terapéuticos.

-Integrantes del Grupo de Trabajo:

Director:

Silvina Gutiérrez

Becarios:

Pablo Aníbal Pérez, Becario PosDoctoral CONICET.

Jonathan Toledo, Becario Doctoral CONICET.

Publicaciones 2012-2019:

– 17β-estradiol stimulates the translocation of endogenous estrogen receptor α at the plasma membrane of normal anterior pituitary cells. Gutiérrez S, Sosa L, Petiti JP, Mukdsi JH, Mascanfroni I, Pellizas C, De Paul AL, Cambiasso MJ, AI Torres. Mol Cell Endocrinol. 355: 169-179, 2012.

– Cooperative effect of E2 and FGF2 on lactotroph proliferation triggered by signalling initiated at the plasma membrane. Ldel V. Sosa, S Gutiérrez, JP. Petiti, Vaca, AM, AL. De Paul, AI Torres. Am J Physiol Endocrinol Metab. 305: E41-9. 2013

– Functional Toll-like receptor 4 expressed in lactotrophs mediates LPS-induced proliferation in experimental pituitary hyperplasia. ME Sabatino, LSosa, J Petiti, J Mukdsi, I Mascanfroni, C G Pellizas, S Gutiérrez, AI Torres and Ana L De Paul. Exp Cell Res. 319:3020-34. 2013.

– Involvement of MEK/ERK1/2 and PI3K/Akt pathways in the refractory behavior of GH3B6 pituitary tumor cells to the inhibitory effect of TGFβ1. Petiti, JP, Sosa, LdV, Sabatino, ME, Vaca, AM, Gutiérrez, S, De Paul, AL, and Torres, AI. Endocrinology. 156: 534-47, 2015.

– Evidence of cellular senescence during the development of estrogen-induced pituitary tumors. Sabatino ME, Petiti JP, Sosa LD, Pérez PA, Gutiérrez S, Leimgruber C, Latini A, Torres AI, De Paul AL. Endocr Relat Cancer. 22:299-317. 2015.

– Inhibitory role of ERβ on anterior pituitary cell proliferation by controlling the expression of proteins related to cell cycle progression. Pérez PA, Petiti JP, Wagner IA, Sabatino ME, Sasso CV, De Paul AL, Torres AI, Gutiérrez S. Mol Cell Endocrinol.; 415:100-13. 2015.

– Estrogen receptor β regulates the tumoral suppressor PTEN to modulate pituitary cell growth. Perez PA, Petiti JP, Picech F, Guido CB, dV Sosa L, Grondona E, Mukdsi JH, De Paul AL, Torres AI, Gutierrez S. J Cell Physiol. 233:1402-1413. 2018. 

– Trastuzumab inhibits pituitary tumor cell growth modulating the TGFB/SMAD2/3 pathway. Petiti JP, Sosa LDV, Picech F, Moyano Crespo GD, Arevalo Rojas JZ, Pérez PA, Guido CB, Leimgruber C, Sabatino ME, García P, Bengio V, Papalini FR, Estario P, Berhard C, Villarreal M, Gutiérrez S, De Paul AL, Mukdsi JH, Torres AI. Endocr Relat Cancer. 25(10):837-852. 2018.

– Oxidative stress and mitochondrial adaptive shift during pituitary tumoral growth. Sabatino ME, Grondona E, Sosa LDV, Mongi Bragato B, Carreño L, Juarez V, da Silva RA, Remor A, de Bortoli L, de Paula Martins R, Pérez PA, Petiti JP, Gutiérrez S, Torres AI, Latini A, De Paul AL. Free Radic Biol Med 20;120:41-55. 2018.

– The ERα membrane pool modulates the proliferation of pituitary tumours. Sosa LDV, Petiti JP, Picech F, Chumpen S, Nicola JP, Perez P, De Paul A, Valdez-Taubas J, Gutierrez S, Torres AI. J Endocrinol.  240(2):229-241. 2019.