Mecanismo de acción del estradiol y sus receptores específicos α y β en la patología proliferativa hipofisaria

Nuestro grupo de trabajo se aboca desde hace varios años a dilucidar mecanismos de acción del estradiol a través de los receptores estrogénicos α y β en adenohipófisis. Estas investigaciones estudian las acciones de ambos subtipos de RE, de localización clásica intracelular como asociados a la membrana plasmática así como los mediadores intracelulares involucrados en la modulación del crecimiento celular, con especial énfasis en proteínas de señalización activadas o inhibidas por los RE y su interacción y/o regulación con supresores o promotores tumorales.

Específicamente buscamos contribuir, a través de la caracterización molecular básica, a la comprensión tanto de mecanismos fisiológicos que participan en la regulación de la proliferación celular adenohipofisaria, como de la patogénesis de tumores neuroendocrinos hipofisarios, principalmente del prolactinoma. Para ello se realizan estudios in vivo e in vitro, utilizando modelos en animales de experimentación, cultivos celulares, tanto primarios como de diferentes líneas celulares y tejidos humanos. Esto es abordado mediante técnicas morfológicas y bioquímicas como microscopía óptica, confocal y electrónica, inmunocitoquímica, citometría de flujo, western blot, PCR.

El hallazgo de biomarcadores tumorales y de mediadores intracelulares cuya desregulación esté implicada en la promoción o progresión tumoral, podría contribuir a la caracterización pronóstica de estas patologías, diagnóstica o incluso a futuro revelar nuevos blancos moleculares terapéuticos.

Nuestro grupo de trabajo se aboca desde hace varios años a dilucidar mecanismos celulares y moleculares que regulan la funcionalidad adenohipofisaria.
Específicamente buscamos contribuir, a través de la caracterización molecular básica, a la comprensión tanto de mecanismos fisiológicos que participan en la regulación de la proliferación celular adenohipofisaria, como de la patogénesis de tumores neuroendocrinos hipofisarios. Para ello se realizan estudios in vivo e in vitro, utilizando modelos en animales de experimentación, cultivos celulares, tanto primarios como de diferentes líneas celulares y tejidos humanos.
En los últimos años hemos contribuido a investigar efectos del estradiol a través de los receptores estrogénicos α y β en adenohipófisis, de localización clásica intracelular como asociados a la membrana plasmática en la modulación del crecimiento celular adenohipofisario, con especial énfasis en proteínas de señalización activadas o inhibidas por los RE, su interacción y/o regulación con supresores o promotores tumorales, así como la regulación de estos receptores por disruptores endocrinos como los ftalatos.

-Integrantes del Grupo de Trabajo:

Director:

Dra. Silvina Gutiérrez, Investigadora Independiente CONICET, Prof Adjunta FCM, UNC

Becarios:

Dr Pablo Aníbal Pérez, Becario PosDoctoral CONICET.

Jonathan Toledo, Becario Doctoral CONICET.

Publicaciones 2012-2019:

– 17β-estradiol stimulates the translocation of endogenous estrogen receptor α at the plasma membrane of normal anterior pituitary cells. Gutiérrez S, Sosa L, Petiti JP, Mukdsi JH, Mascanfroni I, Pellizas C, De Paul AL, Cambiasso MJ, AI Torres. Mol Cell Endocrinol. 355: 169-179, 2012.

– Cooperative effect of E2 and FGF2 on lactotroph proliferation triggered by signalling initiated at the plasma membrane. Ldel V. Sosa, S Gutiérrez, JP. Petiti, Vaca, AM, AL. De Paul, AI Torres. Am J Physiol Endocrinol Metab. 305: E41-9. 2013

– Functional Toll-like receptor 4 expressed in lactotrophs mediates LPS-induced proliferation in experimental pituitary hyperplasia. ME Sabatino, LSosa, J Petiti, J Mukdsi, I Mascanfroni, C G Pellizas, S Gutiérrez, AI Torres and Ana L De Paul. Exp Cell Res. 319:3020-34. 2013.

– Involvement of MEK/ERK1/2 and PI3K/Akt pathways in the refractory behavior of GH3B6 pituitary tumor cells to the inhibitory effect of TGFβ1. Petiti, JP, Sosa, LdV, Sabatino, ME, Vaca, AM, Gutiérrez, S, De Paul, AL, and Torres, AI. Endocrinology. 156: 534-47, 2015.

– Evidence of cellular senescence during the development of estrogen-induced pituitary tumors. Sabatino ME, Petiti JP, Sosa LD, Pérez PA, Gutiérrez S, Leimgruber C, Latini A, Torres AI, De Paul AL. Endocr Relat Cancer. 22:299-317. 2015.

– Inhibitory role of ERβ on anterior pituitary cell proliferation by controlling the expression of proteins related to cell cycle progression. Pérez PA, Petiti JP, Wagner IA, Sabatino ME, Sasso CV, De Paul AL, Torres AI, Gutiérrez S. Mol Cell Endocrinol.; 415:100-13. 2015.

– Estrogen receptor β regulates the tumoral suppressor PTEN to modulate pituitary cell growth. Perez PA, Petiti JP, Picech F, Guido CB, dV Sosa L, Grondona E, Mukdsi JH, De Paul AL, Torres AI, Gutierrez S. J Cell Physiol. 233:1402-1413. 2018. 

– Trastuzumab inhibits pituitary tumor cell growth modulating the TGFB/SMAD2/3 pathway. Petiti JP, Sosa LDV, Picech F, Moyano Crespo GD, Arevalo Rojas JZ, Pérez PA, Guido CB, Leimgruber C, Sabatino ME, García P, Bengio V, Papalini FR, Estario P, Berhard C, Villarreal M, Gutiérrez S, De Paul AL, Mukdsi JH, Torres AI. Endocr Relat Cancer. 25(10):837-852. 2018.

– Oxidative stress and mitochondrial adaptive shift during pituitary tumoral growth. Sabatino ME, Grondona E, Sosa LDV, Mongi Bragato B, Carreño L, Juarez V, da Silva RA, Remor A, de Bortoli L, de Paula Martins R, Pérez PA, Petiti JP, Gutiérrez S, Torres AI, Latini A, De Paul AL. Free Radic Biol Med 20;120:41-55. 2018.

– The ERα membrane pool modulates the proliferation of pituitary tumours. Sosa LDV, Petiti JP, Picech F, Chumpen S, Nicola JP, Perez P, De Paul A, Valdez-Taubas J, Gutierrez S, Torres AI. J Endocrinol.  240(2):229-241. 2019.

-Pivotal role of NF-κB in cellular senescence of experimental pituitary tumours. Mongi-Bragato Bethania, Grondona Ezequiel, Sosa Liliana, Zlocowski Natacha, Venier Ana, Torres Alicia, Latini Alexandra, Leal Rodrigo, Gutiérrez Silvina, De Paul Ana.J Endocrinol 245 (2). 179-191, 2020.

-TGFβ1 regulates prolactin secretion during postnatal development. Gender differences. Abeledo Machado AI, Pérez PA, Camilletti MA, Faraoni EY, Picech F, Petiti JP, Gutiérrez S, Diaz-Torga G. J Endocrinol 246: 29-39, 2020.
 
– The phthalate DEHP modulates the estrogen receptors α and β increasing lactotroph cell population in female pituitary glands. Pérez PA, Toledo J, Sosa LdV, Peinetti N, Torres AI, De Paul AL, Gutiérrez S. Chemosphere 258, 127304. 2020.
 
Association of PTP4A3 expression and tumour size in functioning pituitary
adenoma: a descriptive study. Moyano Crespo GD, Cecenarro LA, Perez P, Guido C, Sosa LDV, Berhard C, Aballay LR, Gutiérrez S, Petiti JP, Torres A, Mukdsi J. J Clin Pathol. 74(3), pp. 190–193. 2021.
. TGF-β1/Smad2/3 signaling pathway modulates octreotide antisecretory and antiproliferative
effects in pituitary somatotroph tumor cells. Picech F, Sosa LdV, Pérez PA, Cecenarro L,Oms S, Coca H, De Battista J, Gutiérrez S, Mukdsi JH, Torres A, Petiti JP. J Cell Physiol, marzo 2021, en prensa.