Mecanismos moleculares involucrados en la resistencia terapéutica en tumores hipofisarios

Los adenomas hipofisarios son tumores asociados con problemas complejos de salud, aumento de la morbilidad y mortalidad, que presentan manifestaciones clínicamente debido a la hipo o hipersecreción hormonal y/o a los efectos de masa por compromiso de estructuras locales. Un porcentaje significativo (25-55 %) de tumores hipofisarios posee signos de invasión y resistencia a los tratamientos. En tumores secretantes de GH la baja respuesta al tratamiento convencional con el análogo de somatostatina, octreotida, ha sido asociada con la alteración de los niveles de expresión de los receptores somatostatina (SSTR). El objetivo de nuestro proyecto está dirigido a esclarecer la modulación de la expresión y actividad funcional del receptor SSTR2 y su implicancia en el crecimiento y resistencia al tratamiento con octreotida (OCT) en células tumorales adenohipofisarias. Proponemos analizar los mecanismos moleculares que modulan la señal anti-proliferativa del SSTR2 en tres niveles: 1- sobre la expresión de SSTR2 por interacción con la señal TGFβ1/Smad2/3, 2- sobre la endocitosis de SSTR2 por acción de β-arrestinas y 3- sobre la señalización intracelular de SSTR2 y su asociación con la subunidad Gαi de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Este abordaje integrador en la respuesta al análogo de somatostatina permitirá comprender el comportamiento refractario de los tumores hipofisarios y aportará información para la identificación de nuevos blancos moleculares que posibilitará la optimización de los tratamientos farmacológicos actuales.

Integrantes del Grupo de Trabajo:

Director:

Juan Pablo Petiti, Investigador Adjunto – Profesor Adjunto 

Becarios:

Natacha Zlocowski. Profesora Asistente

Facundo García Barberá – Becario postgrado CONICET

Publicaciones:


Changes of stem cell niche during experimental pituitary tumor development.
Guido CB, Sosa LDV, Perez PA, Zlocoswki N, Velazquez FN, Gutierrez S, Petiti JP, Mukdsi JH, Torres AI.J Neuroendocrinol. 2021 Dec;33(12):e13051. doi: 10.1111/jne.13051. Epub 2021 Oct 27.PMID: 34708474
 
Association of PTP4A3 expression and tumour size in functioning pituitary adenoma: a descriptive study. Moyano Crespo GD, Cecenarro LA, Perez P, Guido C, Sosa LDV, Berhard C, Aballay LR, Gutiérrez S, Petiti JP, Torres A, Mukdsi J.J Clin Pathol. 2021 Mar;74(3):190-193. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206728. Epub 2020 Jul 2.PMID: 32616539
 
TGFβ1 regulates prolactin secretion during postnatal development: gender differences. Abeledo-Machado A, Pérez PA, Camilletti MA, Faraoni EY, Picech F, Petiti JP, Gutiérrez S, Diaz-Torga G.J Endocrinol. 2020 Jul;246(1):29-39. doi: 10.1530/JOE-20-0041.PMID: 32302971
 
Trastuzumab inhibits pituitary tumor cell growth modulating the TGFB/SMAD2/3 pathway.Petiti JP, Sosa LDV, Picech F, Moyano Crespo GD, Arevalo Rojas JZ, Pérez PA, Guido CB, Leimgruber C, Sabatino ME, García P, Bengio V, Papalini FR, Estario P, Berhard C, Villarreal M, Gutiérrez S, De Paul AL, Mukdsi JH, Torres AI.Endocr Relat Cancer. 2018 Oct;25(10):837-852. doi: 10.1530/ERC-18-0067. Epub 2018 Jun 6.PMID: 29875136
 
Oxidative stress and mitochondrial adaptive shift during pituitary tumoral growth.
Sabatino ME, Grondona E, Sosa LDV, Mongi Bragato B, Carreño L, Juarez V, da Silva RA, Remor A, de Bortoli L, de Paula Martins R, Pérez PA, Petiti JP, Gutiérrez S, Torres AI, Latini A, De Paul AL.Free Radic Biol Med. 2018 May 20;120:41-55. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.019. Epub 2018 Mar 13.PMID: 29548793
 
The expansion of adult stem/progenitor cells and their marker expression fluctuations are linked with pituitary plastic adaptation during gestation and lactancy. Vaca AM, Guido CB, Sosa Ldel V, Nicola JP, Mukdsi J, Petiti JP, Torres AI.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016 Aug 1;311(2):E367-79. doi: 10.1152/ajpendo.00077.2016. Epub 2016 Jun 14.PMID: 27302752 Free article.
 
Evidence of cellular senescence during the development of estrogen-induced pituitary tumors. Sabatino ME, Petiti JP, Sosa L del V, Pérez PA, Gutiérrez S, Leimgruber C, Latini A, Torres AI, De Paul AL.Endocr Relat Cancer. 2015 Jun;22(3):299-317. doi: 10.1530/ERC-14-0333. Epub 2015 Mar 19.PMID: 25792544
 
Involvement of MEK/ERK1/2 and PI3K/Akt pathways in the refractory behavior of GH3B6 pituitary tumor cells to the inhibitory effect of TGFβ1. Petiti JP, Sosa Ldel V, Sabatino ME, Vaca AM, Gutiérrez S, De Paul AL, Torres AI.Endocrinology. 2015 Feb;156(2):534-47. doi: 10.1210/en.2014-1070. Epub 2014 Nov 13.PMID: 25393149