Mecanismos moleculares involucrados en la resistencia terapéutica en tumores hipofisarios

Los adenomas hipofisarios son tumores asociados con problemas complejos de salud, aumento de la morbilidad y mortalidad, que presentan manifestaciones clínicamente debido a la hipo o hipersecreción hormonal y/o a los efectos de masa por compromiso de estructuras locales. Un porcentaje significativo (25-55 %) de tumores hipofisarios posee signos de invasión y resistencia a los tratamientos. En tumores secretantes de GH la baja respuesta al tratamiento convencional con el análogo de somatostatina, octreotida, ha sido asociada con la alteración de los niveles de expresión de los receptores somatostatina (SSTR). El objetivo de nuestro proyecto está dirigido a esclarecer la modulación de la expresión y actividad funcional del receptor SSTR2 y su implicancia en el crecimiento y resistencia al tratamiento con octreotida (OCT) en células tumorales adenohipofisarias. Proponemos analizar los mecanismos moleculares que modulan la señal anti-proliferativa del SSTR2 en tres niveles: 1- sobre la expresión de SSTR2 por interacción con la señal TGFβ1/Smad2/3, 2- sobre la endocitosis de SSTR2 por acción de β-arrestinas y 3- sobre la señalización intracelular de SSTR2 y su asociación con la subunidad Gαi de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Este abordaje integrador en la respuesta al análogo de somatostatina permitirá comprender el comportamiento refractario de los tumores hipofisarios y aportará información para la identificación de nuevos blancos moleculares que posibilitará la optimización de los tratamientos farmacológicos actuales.

Integrantes del Grupo de Trabajo:

Director:

Juan Pablo Petiti, Investigador Asistente – Profesor Adjunto 

Becarios:

Florencia Picech, Becaria doctoral

Publicaciones 2012-2019:

– 17β-estradiol stimulates the translocation of endogenous estrogen receptor α at the plasma membrane of normal anterior pituitary cells. Gutiérrez S, Sosa L, Petiti JP, Mukdsi JH, Mascanfroni I, Pellizas C, De Paul AL, Cambiasso MJ, AI Torres. Mol Cell Endocrinol. 355: 169-179, 2012.

– Cooperative effect of E2 and FGF2 on lactotroph proliferation triggered by signalling initiated at the plasma membrane. Ldel V. Sosa, S Gutiérrez, JP. Petiti, Vaca, AM, AL. De Paul, AI Torres. Am J Physiol Endocrinol Metab. 305: E41-9. 2013

– Functional Toll-like receptor 4 expressed in lactotrophs mediates LPS-induced proliferation in experimental pituitary hyperplasia. ME Sabatino, LSosa, J Petiti, J Mukdsi, I Mascanfroni, C G Pellizas, S Gutiérrez, AI Torres and Ana L De Paul. Exp Cell Res. 319:3020-34. 2013.

– Intestinal uptake and toxicity evaluation of acetazolamide and its multicomponent complexes with hidroxypropyl-b-cyclodextrin in rats. M J. Mora, J P. Petiti, M.R. Longhi, AI. Torres, G E. Granero. Int J  Pharm.478:258-267, 2015. 

– Involvement of MEK/ERK1/2 and PI3K/Akt pathways in the refractory behavior of GH3B6 pituitary tumor cells to the inhibitory effect of TGFβ1. Petiti, JP, Sosa, LdV, Sabatino, ME, Vaca, AM, Gutiérrez, S, De Paul, AL, and Torres, AI. Endocrinology. 156: 534-47, 2015.

– Evidence of cellular senescence during the development of estrogen-induced pituitary tumors. Sabatino ME, Petiti JP, Sosa LD, Pérez PA, Gutiérrez S, Leimgruber C, Latini A, Torres AI, De Paul AL. Endocr Relat Cancer. 22:299-317. 2015.

– Inhibitory role of ERβ on anterior pituitary cell proliferation by controlling the expression of proteins related to cell cycle progression. Pérez PA, Petiti JP, Wagner IA, Sabatino ME, Sasso CV, De Paul AL, Torres AI, Gutiérrez S. Mol Cell Endocrinol.; 415:100-13. 2015.

– Permeability profiles and intestinal toxicity assessment of hydrochlorothiazide and its inclusion complex with ß-cyclodextrin loaded into chitosan nanoparticles. Onnainty R; Schenfeld E; Petiti J; Longhi M; Torres AI; Quevedo M; Granero G. Molecular Pharmaceutics, 13:3736-3746. 2016 

– The expansion of adult stem/progenitor cells and their marker expression fluctuations are linked with pituitary plastic adaptation during gestation and lactancy. Vaca AM; Guido C; Sosa, LdV; Nicola JP; Mukdsi, J; Petiti, JP; Torres AI. Am J Physiol Endocrinol and Metabolism, 311:E367-79. 2016.

– Estrogen receptor β regulates the tumoral suppressor PTEN to modulate pituitary cell growth. Perez PA, Petiti JP, Picech F, Guido CB, dV Sosa L, Grondona E, Mukdsi JH, De Paul AL, Torres AI, Gutierrez S. J Cell Physiol. 233:1402-1413. 2018. 

– Trastuzumab inhibits pituitary tumor cell growth modulating the TGFB/SMAD2/3 pathway. Petiti JP, Sosa LDV, Picech F, Moyano Crespo GD, Arevalo Rojas JZ, Pérez PA, Guido CB, Leimgruber C, Sabatino ME, García P, Bengio V, Papalini FR, Estario P, Berhard C, Villarreal M, Gutiérrez S, De Paul AL, Mukdsi JH, Torres AI. Endocr Relat Cancer. 25(10):837-852. 2018.

– Oxidative stress and mitochondrial adaptive shift during pituitary tumoral growth. Sabatino ME, Grondona E, Sosa LDV, Mongi Bragato B, Carreño L, Juarez V, da Silva RA, Remor A, de Bortoli L, de Paula Martins R, Pérez PA, Petiti JP, Gutiérrez S, Torres AI, Latini A, De Paul AL. Free Radic Biol Med 20;120:41-55. 2018.

– The ERα membrane pool modulates the proliferation of pituitary tumours. Sosa LDV, Petiti JP, Picech F, Chumpen S, Nicola JP, Perez P, De Paul A, Valdez-Taubas J, Gutierrez S, Torres AI. J Endocrinol.  240(2):229-241. 2019.